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La vaccinazione per l’influenza A nei pazienti con diabete di tipo II induce un aumento della attivazione piastrinica e uno squilibrio simpatovagale cardiaco


Numerosi studi hanno dimostrato che l'infiammazione ha un ruolo rilevante nella patogenesi della aterosclerosi e delle sindromi coronariche acute.
Inoltre, i marcatori di infiammazione predicono gli eventi cardiovascolari in diversi stati di malattia.
L’aumentata attivazione piastrinica e lo squilibrio simpatovagale cardiaco della attività del sistema nervoso autonomo sono anche noti predittori di eventi coronarici acuti
. Si ritiene che gli stimoli infiammatori siano in grado di indurre uno stato protrombotico, ma c'è una relativa mancanza di dati riguardo ai loro effetti sulla attivazione piastrinica in ambito clinico.
Analogamente, una relazione tra l'attività del sistema nervoso autonomo e l’infiammazione è stato recentemente riportato in studi sperimentali così come in diverse malattie, ma l'esatta relazione tra l'attività del sistema nervoso autonomo e l’infiammazione in ambito clinico rimane non ben definita. In particolare non è stata esplorata la modalità con cui gli stimoli infiammatori possano influenzare l'equilibrio simpatovagale nell'uomo.

La vaccinazione contro l’influenza A viene raccomandata, ogni anno, a livello globale per i pazienti con un aumentato rischio di pericolo di vita a causa di complicanze della malattia da influenza A, inclusi i pazienti con diabete mellito.

Uno studio ha esaminato gli effetti della reazione infiammatoria indotta dalla vaccinazione per l’influenza A sulla attivazione piastrinica e sulla attività cardiaca del sistema nervoso autonomo in un gruppo di pazienti con diabete mellito di tipo II.

Trenta pazienti seguiti presso il Centro diabetologico del Policlinico Gemelli ( Roma, Italia ) per una diagnosi consolidata di diabete mellito di tipo II, che erano stati sottoposti a vaccinazione contro l'influenza A nell'autunno del 2008 sono stati inizialmente inclusi nello studio.
La scelta del numero dei pazienti è stata influenzata dal breve periodo di arruolamento ( durante i mesi autunnali del programma di vaccinazione ) e dalla limitata disponibilità di registratori Holter 24 ore per il monitoraggio elettrocardiografico ( ECG ).
Sono stati esclusi i pazienti in presenza di malattia cardiovascolare manifesta e/o malattie infiammatorie acute o croniche, o se stavano assumendo farmaci beta-adrenergici.

I pazienti sono stati sottoposti a vaccinazione per l’influenza A con virus inattivato e con adiuvante MF59C.1 ( vaccino Fluad ).

Secondo gli Autori questo è il primo studio, su pazienti, che ha valutato direttamente gli effetti di uno stimolo infiammatorio sulla attivazione piastrinica e l'attività autonomica cardiaca, così come la correlazione tra queste variabili.

I risultati, ottenuti da pazienti con diabete di tipo II, hanno dimostrato che, insieme con il previsto aumento delle citochine infiammatorie e monociti, il vaccino per l’influenza A ha indotto un aumento della attività delle piastrine e variazioni del tono autonomico cardiaco verso una ridotta attività vagale e una relativa predominanza del simpatico.

Nessuna relazione significativa è stata trovata, invece, tra l'aumento della attivazione piastrinica e il grado di infiammazione, valutato dal livello della proteina C-reattiva ( CRP ) nel siero.
D'altra parte, correlazioni significative sono state trovate tra le variazioni dei livelli di CRP e nelle variabili HRV ( heart rate variability ), suggerendo qualche legame fisiopatologico tra risposta infiammatoria e risposta autonomica cardiaca alla somministrazione del vaccino.

Infiammazione e attivazione delle piastrine

La vaccinazione contro l’influenza A nei pazienti ha indotto un significativo aumento nella formazione di aggregati monociti-piastrine ed espressione dei recettori di membrana dei monociti e delle piastrine, indicando che l'attivazione dei monociti correlata al vaccino provoca un aumento secondario della attivazione piastrinica.
Nessuna associazione significativa è stata trovata tra i livelli sierici di proteina C-reattiva e aggregati monociti-piastrine, che suggerisce che la maggiore attivazione piastrinica non dipendeva in modo significativo dal grado della reazione umorale allo stimolo infiammatorio.

L'osservazione di un aumento della formazione di aggregati monocita-piastrina e l'espressione del recettore dei monociti e delle piastrine in seguito alla vaccinazione per l’influenza A può essere clinicamente rilevante; questi cambiamenti indicano lo sviluppo di uno stato protrombotico.
Inoltre, in studi precedenti, gli aggregati monociti-piastrine hanno dimostrato di essere associati a eventi coronarici acuti.

Le malattie infettive, tra cui l'influenza, sono associate a un aumento della incidenza di eventi cardiovascolari acuti, in particolare nei pazienti con evidenza di aumento del rischio di malattie cardiovascolari.
Diverse anomalie indotte dalle infezioni possono favorire eventi cardiovascolari acuti, tra cui la disfunzione endoteliale, cambiamenti protrombotici nel sangue e danni diretti alle placche a livello coronarico.

La vaccinazione è raccomandata ogni anno come un modo valido per ridurre la morbilità e la mortalità correlata alla malattia da influenza A stagionale nei pazienti a moderato e alto rischio, compresi i pazienti affetti da diabete mellito.
Tuttavia, la capacità della vaccinazione per l’influenza A di ridurre il rischio di eventi coronarici acuti rimane dibattuto, e sono stati riportati risultati discordanti.

La maggiore attivazione piastrinica osservata dopo la vaccinazione in questo studio potrebbe aumentare temporaneamente il rischio di trombosi nei pazienti ad alto rischio.
Questo potrebbe contrastare in modo significativo i benefici sul sistema cardiovascolare derivante dalla prevenzione della malattia influenzale ad opera della vaccinazione, contribuendo a spiegare i risultati controversi riguardo alla protezione del vaccino anti-influenza A nei confronti di eventi coronarici acuti.

Infiammazione e funzione autonomica cardiaca

Molti studi hanno inoltre dimostrato che anche una alterazione della attività cardiaca del sistema nervoso autonomico verso una predominanza di tono adrenergico è associata a un aumentato rischio di eventi cardiaci in diverse malattie, tra cui il diabete mellito.

Negli ultimi anni, numerosi studi sperimentali hanno dimostrato un legame tra la funzione del sistema nervoso autonomo e l’infiammazione.
I primi studi sui ratti hanno dimostrato che la vagotomia aumenta, mentre la stimolazione del nervo vago diminuisce, la mortalità correlata alla sepsi indotta dalle endotossine.

La capacità della stimolazione parasimpatica di limitare la risposta a stimoli infiammatori è stata confermata in diversi altri studi e sembra essere mediata principalmente dalla inibizione della attivazione dei macrofagi a livello tissutale attraverso la stimolazione, mediata dalla Acetilcolina, dei recettori alfa-7 nicotinici.

Altri studi hanno dimostrato che l'infiammazione nei tessuti periferici può essere rilevata da fibre nervose afferenti stimolate da citochine infiammatorie.
Il rilevamento della infiammazione innesca l’attivazione del sistema nervoso vagale con effetti anti-infiammatori nel tentativo di evitare danni ai tessuti come conseguenza di eccessive reazioni infiammatorie locali ( riflesso infiammatorio ).

Una relazione tra ridotta funzione cardiaca parasimpatica e uno stato infiammatorio subclinico è stata riportata in diversi studi clinici.
Tale relazione implica che la compromissione della modulazione autonomica della infiammazione possa favorire un aumento della infiammazione subclinica.

Per comprendere meglio il complesso rapporto tra sistema nervoso autonomico e l'infiammazione, i ricercatori hanno valutato gli effetti del beta-blocco sui livelli della proteina C-reattiva e sulla variabilità della frequenza cardiaca in un piccolo gruppo di pazienti con diabete mellito di tipo I.
Come previsto, il beta-blocco migliora la variabilità della frequenza cardiaca, ma, allo stesso tempo, riduce anche i livelli della proteina C-reattiva nel siero, il che suggerisce che il miglioramento dell'equilibrio simpatovagale ad opera dei beta-bloccanti può tradursi in effetti anti-infiammatori.

E’stata studiata la risposta autonomica a livello cardiaco a uno stimolo infiammatorio in un gruppo di pazienti con diabete mellito di tipo II senza malattia cardiovascolare conclamata.
I risultati hanno dimostrato che la somministrazione del vaccino ha indotto uno squilibrio simpatovagale cardiaco verso una relativa predominanza del simpatico, come espresso dalla riduzione dei parametri HRV, che probabilmente è il risultato di variazioni sistemiche indotte dalla infiammazione ( compreso un possibile lieve aumento della temperatura corporea e vasodilatazione periferica ).
I cambiamenti nella maggior parte dei parametri HRV correlati a quelli dei livelli di CRP, hanno confermato l'evidenza da studi precedenti di un legame fisiopatologico tra infiammazione subclinica ed equilibrio simpatovagale a livello cardiaco.

L'aumento degli aggregati monociti-piastrine, tuttavia, non ha mostrato alcuna correlazione significativa con i cambiamenti dei parametri HRV, indicando che la risposta infiammatoria acuta cellulo-mediata al vaccino virale non ha prodotto effetti apprezzabili sulla attività autonomica cardiaca.
Di conseguenza, nessuna relazione significativa è stata trovata tra i cambiamenti dei parametri HRV e l'attivazione piastrinica in questo contesto.

Conclusioni

Nello studio, i ricercatori hanno dimostrato che la vaccinazione contro l'influenza A nei pazienti con diabete mellito di tipo II induce, assieme alla reazione infiammatoria prevista, un aumento della attivazione piastrinica e uno squilibrio simpatovagale cardiaco.
Nel complesso, i cambiamenti indotti dal vaccino nell'attività piastrinica e nell'attività del sistema nervoso autonomo possono, in modo transitorio, aumentare il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti vaccinati. ( Xagena2011 )

Lanza GA et al, J Intern Med 2011; 269: 118-125

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